Cambios longitudinales en el tamaño muscular y la composición en la distrofia muscular de Duchenne
Steven A. Svoboda, Rebecca Willcocks, Celine Baligand
Universidad de Florida
Resumen < /P>
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una trágica enfermedad neuromuscular ligada a X genéticamente que se caracteriza por la ausencia de la distrofina de la proteína estructural, que a su vez causa daño muscular celular, infiltración de tejidos lipídicos y debilidad muscular progresiva. Actualmente no hay curas ni tratamientos para impedir el deterioro muscular en la DMD y las intervenciones terapéuticas y los ensayos clínicos han sido inadecuados y limitados. Los propósitos del presente estudio longitudinal fueron evaluar las alteraciones en el tamaño y el contenido de grasa de los músculos en la parte inferior de la pierna de los niños con DMD e investigar las relaciones entre el tamaño muscular, la composición y la función con el tiempo utilizando una combinación de imágenes de resonancia magnética avanzada ( MRI) y tecnologías de espectroscopía (MRS). Se probaron dos sujetos aleatorios con DMD en puntos de tiempo repetidos durante un período de dos años. Se realizaron MRI y MRS para determinar el área muscular y el contenido de grasa dentro de los músculos. Los sujetos se probaron en el dinamómetro isocinético para la resistencia isométrica y las pruebas funcionales cronometradas. Los sujetos exhibieron diferencias distintas en la progresión de la enfermedad, según lo demostrado por la resonancia magnética, MRS, resistencia y medidas funcionales durante un período de dos años. La combinación de estas herramientas no invasivas proporciona información sobre la progresión de la enfermedad y tendrá una implicación para una futura evaluación del tratamiento. P>
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad neuromuscular hereditaria trágica, que afecta “1 en 3600-6000 nacimientos masculinos vivos” (Bushby, et al., 2009). Esta enfermedad se produce mediante una mutación en el gen recesivo ligado a X, que es responsable de codificar una proteína muscular esencial, distrofina (Mathur, et al., 2011). Esta proteína funciona para unir los miofilamentos a la membrana de células musculares (Mathur, et al., 2010). La ausencia de distrofina funcional conduce a la degeneración y el daño de las fibras y el tejido musculares, comenzando primero en las extremidades y extremidades inferiores (Deconinck y Dan, 2007). Esto se puede observar inicialmente a través del agrandamiento de los músculos de la pantorrilla en los que el tejido muscular agrandado se reemplaza e infiltrado con grasa y tejido conectivo (NHGRI, 2010). Esto da como resultado progresivamente la pérdida de la función muscular y la debilidad en todos los músculos voluntarios, incluidos el corazón y los músculos respiratorios (Medline Plus, 2010). De hecho, algunos niños de tres a cinco años ya comienzan a experimentar debilidad muscular profunda y limitaciones físicas (Mathur, et al., 2010). Los niños diagnosticados con DMD pierden la capacidad de caminar temprano y enfrentar la muerte prematura (MDA, 2011). Cuando los niños con DMD llegan a sus años de adolescencia, la mayoría se limitan a una silla de ruedas. Como resultado, las deformidades esqueléticas se desarrollan y la fuerza muscular disminuye lo que en la mayoría de los casos conduce a complicaciones respiratorias y cardiomiopatía (corazón agrandado). Desafortunadamente, los afectados con DMD rara vez sobreviven más allá de sus 30 años (NHGRI, 2010).
actualmente no hay curas ni tratamientos para impedir el deterioro muscular en DMD (Kinali, et al., 2011). Además, las intervenciones terapéuticas han sido inadecuadas y las medidas de resultado clínicas se han limitado a medidas de la función muscular, biomarcadores séricos de degeneración muscular y biopsias musculares invasivas (Cacchiarelli, et al., 2011). Por lo tanto, para facilitar el rápido desarrollo de intervenciones más beneficiosas, es necesario obtener más medidas de resultado cuantitativas que no sean invasivas y receptivas a la alteración en la estructura y composición muscular (Kinali, et al., 2011). La resonancia magnética (MRI) y la espectroscopía (MRS) se pueden usar para estudiar de manera no invasiva el músculo esquelético y se ha desarrollado recientemente y se ha utilizado para rastrear la progresión de la enfermedad en DMD (Akima, et al., En Press, Mathur, et al., 2011) .
En los últimos diez años ha habido un avance importante en la tecnología de imágenes médicas y la resonancia predominantemente magnética ha demostrado ser el método más apropiado para la evaluación no invasiva y el seguimiento de la composición del músculo esquelético y la fisiología (Kinali, et al., 2011). A través de tecnologías de imágenes de RM y espectroscopía de última generación, la pérdida del área contráctil muscular, el daño muscular celular y la acumulación de lípidos intramusculares en los músculos de la extremidad inferior de los niños con DMD se vuelven discernibles (Mathur, et al., 2010). Además, a pesar de que MRS y MRI se basan en los mismos principios, ambos proporcionan información complementaria relevante para la progresión de DMD. Esencialmente, la espectroscopía MR puede medir la relación agua a lípidos en los músculos extrayendo “información sobre los productos químicos que residen en la escala de frecuencia entre el agua y la grasa de manera cualitativa y cuantitativa” (Imaging Research Center, 2000). Además, genera una parcela que representa la composición química de una región que debe interpretarse, en lugar de producir una imagen de resolución en blanco y negro como una resonancia magnética (Imaging Research Center, 2000).
además de la resonancia magnética y Métodos MRS, las pruebas funcionales son esenciales para determinar la condición y la gravedad de la distrofia muscular de Duchenne en los niños, porque estas pruebas se relacionan directamente con la capacidad de los niños para realizar actividades diarias. Los dos tipos principales de pruebas funcionales son cinéticas e isométricas. Las pruebas cinéticas implican una variedad de ejercicios de movimiento libre, como correr, caminar y escalar escaleras, mientras que las pruebas isométricas miden la fuerza del músculo en una posición fija. Este método permite el análisis de la fuerza muscular en niños con DMD. A través de estos métodos para rastrear la enfermedad, las intervenciones terapéuticas prometedoras tienen el potencial de ser evaluados y validados en niños afectados por DMD (MDA, 2011).
Los propósitos de este estudio son evaluar las alteraciones en la cruz muscular. Área seccional (CSA) de la parte inferior de la pierna en los niños con DMD medido por MRI, para evaluar los cambios en la relación de lípidos / agua de los músculos en la parte inferior de la pierna medida por la espectroscopía MR e investigar las relaciones entre el tamaño muscular, la composición y la función Durante un período de dos años.
Métodos
Para evaluar la progresión de la enfermedad en niños con DMD, se utilizó un diseño de estudio longitudinal para medidas MRI/MRS de los músculos de la extremidad inferior (parte inferior de la pierna). Para evaluar la sensibilidad de las medidas de RM no invasivas a la progresión de la enfermedad, todas las medidas de composición muscular MRI/MRS se han adquirido en niños DMD en intervalos de 6 meses dentro de un período de dos años. Se han estudiado un total de dos niños DMD ambulatorios longitudinalmente.
Primero, las imágenes de sección transversal de la parte inferior de la pierna de cada uno de los dos niños DMD fueron tomadas con imágenes de MR a tres o cuatro puntos de tiempo durante dos años. En el primer punto de tiempo de imagen, el sujeto 1 tenía 9.9 años de edad y el sujeto 2 era de 8.8 años de edad. La resonancia magnética tiene la capacidad de resolver músculo, grasa, tejido conectivo y hueso utilizando las propiedades magnéticas de los tejidos del cuerpo. Cuando se coloca en un campo magnético alto, la alineación de los núcleos de los átomos de hidrógeno dentro de las moléculas de agua en el cuerpo cambia. Esto permitirá que los átomos absorban y emitan ondas de radio, que luego el escáner puede grabar y leer. Las imágenes resultantes de la parte inferior de la pierna muestran un contraste que puede usarse para distinguir los diferentes músculos. Luego, utilizando el programa Osirix para ver las imágenes en la computadora, el CSA máximo de cinco músculos de la pierna inferior de cada niño DMD se determinó alutilizando o dibujando regiones de intereses (ROI) alrededor de los límites del músculo individual de interés. Estos cinco músculos incluyen el gastrocnemio medial (mg), el gastrocnemio lateral (LG), los peroneles (per), el sóleo (sol) y el tibial anterior (TA), como se ilustra en la Figura 1.
Siguiente, Usando la espectroscopía MR, se obtuvo un espectro de un vóxel dentro del lado lateral del músculo sóleo para el sujeto 1 y el sujeto 2, como se muestra en la Figura 2. Los espectros que se muestran en la Figura 3, que muestran pico de agua y pico lipídico, se usaron luego se usaron Para determinar el área debajo del pico de agua y el pico lipídico a través de la integración. Una vez que se encontraron las áreas de pico de agua y pico lipídico, se expresaron como una relación (lípido: (agua+lípido)). Esta relación se estudió con el tiempo.
Finalmente, las pruebas funcionales se dieron a los dos sujetos DMD. Los dos niños primero se colocaron en un dinamómetro isocinético, una máquina robótica computarizada de silla utilizada para realizar una variedad de pruebas isométricas. Los dos tipos de pruebas isométricas que se implementaron fueron la flexión plantar y la dorsiflexión. La flexión plantar, que se basa en los músculos sóleo y gastrocnemio, se midió con el tobillo en ángulo recto y la rodilla ligeramente flexionada cuando en reposo pero recto durante la contracción. Los sujetos recibieron instrucciones de avanzar con los dedos de los pies con la mayor fuerza posible durante 5 segundos, como si empujara el pedal de gas sobre un automóvil. Esto se repitió 5 veces, con un período de descanso de 1 minuto entre los ensayos. La dorsiflexión, que se basa en el tibial anterior, se realizó en la posición idéntica como flexión plantar. Los sujetos recibieron instrucciones de tirar de los dedos de los pies hacia ellos tan fuerte como pudieron durante 5 segundos. Esto nuevamente se repitió 5 veces, con un período de descanso de 1 minuto entre los ensayos. El siguiente conjunto de pruebas funcionales fueron las pruebas cronometradas que incluían ponerse de pie del piso, subir un juego de cuatro escaleras y caminar una distancia de 30 pies tan rápido como los sujetos pudieron. Se completaron tres ensayos para cada prueba y cada ensayo se cronó con un cronómetro.
Resultados
Los dos sujetos en este estudio exhibieron diferencias claras en la progresión de la enfermedad según lo medido por MRI, MRS, fuerza y medidas funcionales durante un período de dos años. El sujeto 1 se midió a las 9.9, 10.4, 10.9 y 11.9 años de edad. Fue ambulatorio durante todo el período de medición. Creció de 138 a 144 cm durante todo el estudio, con la mayor parte del crecimiento en el último año. Su peso cambió de 51.5 a 62.3 kg en dos años. El sujeto 2 se midió a las 8.8, 9.8 y 10.8 años. Perdió la capacidad de subir escaleras y pararse desde el piso entre el punto de tiempo 1 y el punto de tiempo 2. Perdió la deambulación entre el punto de tiempo 2 y el punto de tiempo 3. Creció de 121 a 124 cm durante el primer año, pero su altura fue No se mide en el punto de tiempo 3 porque no podía soportar para ser medido. Su peso cambió de 22.5 a 23.9 a 25 kg durante el período de dos años.
En el sujeto 1 que se muestra en la Figura 4, el área de sección transversal máxima de cada uno de los cinco músculos en la parte inferior de la pierna aumentó en general durante el período de dos años. Sin embargo, en el sujeto 2 se muestra en la Figura 5, cada uno de los cinco músculos disminuyó en el área o permaneció relativamente igual. El sóleo, el gastrocnemio medial y el gastrocnemio lateral fueron los tres músculos en el sujeto 2 que disminuyeron en el área. El tibial anterior y los peronenios eran los otros dos músculos en el sujeto 2 que se mantenían generalmente constante en tamaño. En el sujeto 1, el área muscular total en la parte inferior de la pierna que se muestra en la Figura 6 aumentó constantemente con el tiempo, donde en el sujeto 2 disminuyó el área muscular total.
mRS reveló el valor promedio para el lípido: (lípido +agua) relación y se expresó como un porcentaje. Tanto en el sujeto 1 como en el sujeto 2, el contenido de grasa muscular del sóleo aumentó aproximadamente un 20 por ciento durante dos años, como se muestra en la Figura 7. La relación entre el tamaño y la composición del sóleo en el sujeto 1 y el sujeto 2, que se muestra en la figura 15, es inesperado. En el sujeto 1, el tamaño muscular aumenta a medida que aumenta el porcentaje de grasa. Sin embargo, en el sujeto 2, el tamaño muscular disminuye mientras que el porcentaje de grasa aumenta.
En el sujeto 1, el tiempo necesario para completar la prueba de caminata de 30 pies que se muestra en la Figura 8 aumentó gradualmente durante el período de dos años. En el sujeto 2, el tiempo necesario para completar la prueba de caminata de 30 pies aumentó más rápidamente que en el sujeto 1 y en el último punto de tiempo, el sujeto 2 no pudo realizar la prueba debido a la pérdida de deambulación. Del mismo modo, en el sujeto 1, el tiempo necesario para subir 4 escaleras que se muestran en la Figura 9 aumentó durante el período de 2 años. Esto también ocurrió en el sujeto 2, sin embargo, más rápidamente porque en los puntos de tiempo 3 y 4 el sujeto ya no pudo completar la prueba. En el sujeto 1, el tiempo necesario para ponerse de pie del piso aumentó progresivamente, como se muestra en la Figura 10. En el sujeto 2, el tiempo necesario para realizar esta prueba funcional aumentó dramáticamente y en el tercer punto de tiempo el sujeto no pudo completar Debido a la pérdida de deambulación.
El par flexor plantar que se muestra en la Figura 11 aumentó ligeramente en el sujeto 1 con el tiempo. En el sujeto 2, el par flexor plantar disminuyó con el tiempo. En el sujeto 1, el par dorsiflexor que se muestra en la Figura 12 aumentó en general. En el sujeto 2, el par dorsiflexor disminuyó constantemente durante el período de tiempo de dos años. Los pares plantares y dorsiflexores aumentaron en el sujeto 1, cuyo área muscular total también había aumentado durante dos años. Sin embargo, los pares plantares y dorsiflexores disminuyeron en el sujeto 2, cuyo área muscular total había disminuido durante los dos años.
El par específico para la dorsiflexión que 1 y sujeto 2 disminuyeron, sin embargo, a tasas diferentes, durante el período de dos años. El par específico para la flexión plantar (músculos sóleo y gastrocnemii) que se muestra en la Figura 14 disminuyó en el sujeto 2 y aumentó ligeramente en el sujeto 1.
Discusión
Esto El estudio examinó la progresión de la distrofia muscular de Duchenne utilizando MRI/MRS, fuerza y medidas funcionales en dos sujetos aleatorios con DMD. Los dos sujetos exhibieron diferentes progresiones de la enfermedad y el deterioro de los músculos durante el período de dos años. El sujeto 1 demostró un aumento en el tamaño muscular, la infiltración lipídica y la pérdida de la función muscular. Sin embargo, la fuerza en el sujeto 1 mostró una ligera mejora durante dos años más probablemente debido al crecimiento muscular y la maduración como lo muestra el par específico del flexor plantar. Además, este par específico plantar no aumentó significativamente, pero el par absoluto lo hizo, lo que significa que el torque se debe al tamaño muscular en el sujeto 1. Si se estudia durante un período de tiempo más largo, sin embargo, la fuerza y el torque probablemente finalmente disminuyen. El sujeto 2 mostró un aumento en la infiltración lipídica, la pérdida de la función muscular y la debilidad muscular. Sin embargo, el tamaño muscular disminuyó o permaneció igual en el sujeto 2 debido a la pérdida de deambulación dentro de los dos años. Por lo tanto, es probable que el gastrocnemii lateral y medial y el sóleo, que son responsables de caminar, disminuyeron en tamaño como resultado de no estar en uso. Se puede esperar que el sujeto 2 tenga una progresión más rápida de la enfermedad porque sus músculos contienen más grasas y menos área muscular que el sujeto 1 que también tiene grasa, pero también posee un área muscular mayor. Esta relación del tamaño muscular con el contenido de grasa en los sujetos 1 y 2 indica la heterogeneidad en la progresión de la enfermedad, así como sugiere que la atrofia y la infiltración de lípidos podrían estar impulsados por diferentes mecanismos fisiológicos. Este estudio, ambos sujetos demostraron un mayor tiempo en la caminata de 30 pies, suben cuatro escaleras y se ponen de pie de las pruebas funcionales del piso. Los resultados de estas pruebas temporadas funcionales indican que el sujeto 1 y el sujeto 2 se están volviendo funcionalmente más débiles, sin embargo, a diferentes tasas. De hecho, el aumento en la cantidad de tiempo para lograr estas pruebas funcionales parece correlacionarse con la pérdida de deambulación. Por ejemplo, el sujeto 2 de hecho se convirtió en no ambulatorio entre los 12 y 24 meses del estudio, que fue precedido por un gran aumento en tiempos entre 6 y 12 meses dentro de todas las pruebas funcionales.
El flexor plantar específico El par para el sujeto 1 demostró un aumento mínimo en la fuerza, aunque el tamaño de los músculos aumentó en los puntos de tiempo. El par específico del flexor plantar para el sujeto 2 exhibió una disminución en la fuerza y en el tamaño de los músculos. Esto señala que la función muscular, aunque relacionada con el tamaño muscular, también depende de la composición muscular. En el caso del sujeto 1, el aumento general del tamaño muscular fue acompañado por un aumento en el contenido de grasa, lo que sugiere que la proporción de músculo sano y funcional disminuyó. Los resultados validan la progresión de la enfermedad porque al observar el torque por unidad de área y eliminar la variable del tamaño muscular, permite que se tenga en cuenta la composición y la infiltración de grasas. Además, debido al ligero aumento del sujeto 1 en el torque específico para la flexión plantar, los resultados demuestran que los músculos pueden adaptarse temporalmente a los aumentos en la grasa. Estas medidas de resultado enfatizan la considerable heterogeneidad en las respuestas individuales entre los sujetos DMD.
colectivamente, los resultados subrayan la diversidad y la variación dentro de la progresión individual de la DMD. Sin embargo, sigue habiendo una relación cercana en los resultados y la naturaleza progresiva de esta enfermedad. Estos dos sujetos destacan la heterogeneidad de las personas con distrofia muscular de Duchenne porque la disminución funcional fue más rápida en el sujeto 2 y fue acompañada por una disminución del tamaño muscular, mientras que la disminución funcional en el sujeto 1 fue más lenta y acompañó un aumento en el tamaño del músculo. Aunque la progresión de la enfermedad es variable en toda la población con DMD, el uso de MRI/MRS rastrea objetiva y no invasivamente el alcance de la atrofia muscular y la composición bioquímica de los músculos dentro de un compartimento. Estas medidas de resultado junto con las pruebas de resistencia funcional e isométrica ayudan a ilustrar una imagen más completa de esta enfermedad. Sin embargo, el estudio solo se centró en los músculos de la parte inferior de la pierna y no en los músculos del muslo, que también son responsables de la deambulación, equilibrio y movilidad. Se necesita más investigación para ampliar nuestra comprensión de la progresión de esta enfermedad y la aplicación de MRI/MRS y su capacidad como medidas de resultado para documentar el tejido sano y lesionado a medida que las intervenciones para esta enfermedad llegan a la vanguardia.
Referencias
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